Terapia com Células CAR-T
O sistema de defesa humano pode reconhecer eficazmente moléculas próprias e não próprias, incluindo bactérias, vírus e células tumorais anormais. As células tumorais foram identificadas com base em sua antigenicidade e imunogenicidade adquiridas através da expressão de antígenos estranhos. No entanto, as células tumorais têm o potencial de perturbar o sistema imunológico para exercer sua vantagem, resultando em imunidade antitumoral insuficiente e sobrevivência e progressão do tumor. A imunoterapia também é chamada de terapia biológica porque o sistema imunológico do corpo é naturalmente capaz de detectar patógenos e células tumorais. Nos últimos anos, a imunoterapia tornou-se um ramo importante do tratamento de doenças semelhantes. No entanto, o mecanismo de proteção pode ser diferente. Algumas imunoterapias fortalecem o sistema imunológico, enquanto outras têm como alvo as células tumorais diretamente. Cada tipo de tratamento tem vantagens e desvantagens, dependendo do tipo de doença. Tisagenlecleucel (Kymriah) é um produto usado para tratar leucemia linfoblástica aguda (LLA) em pacientes com menos de 25 anos de idade. Da mesma forma, o axicabtagene ciloleucel (Yescarta) está aprovado para pacientes com linfomas de grandes células B, como o linfoma não Hodgkin (LNH), e aqueles cujos cânceres são refratários e recidivados ou não responderam a outras terapias. Com uma melhor compreensão do sistema imunológico, diversas imunoterapias inovadoras estão sendo desenvolvidas utilizando abordagens que incluem a indução do sistema imunológico a agir de forma específica para atingir células malignas. Outra abordagem envolve a administração de componentes imunológicos, como proteínas imunológicas sintéticas e modificadas, que foram geneticamente modificadas para atingir antígenos tumorais.
A terapia com células CAR-T pode ser definida como um tratamento no qual as células T de um paciente são geneticamente modificadas em laboratório para matar células tumorais. O mecanismo da terapia adotiva com células CAR-T envolve a coleta de sangue do paciente, o isolamento das células T de uma amostra de sangue periférico por meio de leucaférese, a transdução das células com um vetor que codifica o gene CAR, a expansão ex vivo das células CAR-T e a infusão no paciente para atingir o tumor.
Um número crescente de terapias com células CAR-T está sendo desenvolvido e testado em estudos clínicos. Embora existam diferenças importantes entre cada terapia, que podem influenciar a forma como atuam no corpo do paciente, todas possuem componentes semelhantes. Cada CAR conecta-se à membrana celular. Alguns receptores são extracelulares e outros, intracelulares. A porção CAR que se estende da superfície celular geralmente consiste em fragmentos ou domínios de anticorpos produzidos em laboratório. Os domínios utilizados afetam a extensão em que o receptor reconhece ou se liga aos antígenos das células tumorais. O interior de cada CAR possui domínios de sinal e de “coestímulo”. Após a interação dos receptores com o antígeno, eles transmitem sinais para a célula. Os diferentes domínios utilizados podem afetar a função geral da célula.
Pesquisadores também começaram a repensar a fonte de células imunes para a terapia com células CAR-T usando células T que foram coletadas não de pacientes, mas de doadores saudáveis, com o objetivo de que terapias com células CAR-T “prontas para uso” possam ser usadas imediatamente, em vez de precisarem ser fabricadas para cada paciente.
Todas as terapias com células CAR-T aprovadas pela FDA dependem da administração viral de material genético em células T para produzir uma CAR. Mas para células CAR-T prontas para uso, que agora estão sendo testadas em ensaios clínicos, tecnologias de edição genética como TALON e CRISPR estão sendo usadas para induzir a produção de CAR a partir de células T doadas.
Outras CARs prontas para uso usam diferentes tipos de células imunes, como células natural killer (NK). Muitas dessas pesquisas ainda estão em estágios iniciais, mas algumas terapias com células NK CAR já foram testadas em ensaios clínicos.
É importante reconsiderar não apenas a fonte das células T e o tipo de células imunes, mas também onde o tratamento é efetivamente administrado. Por exemplo, vários grupos estão usando nanotecnologia e abordagens baseadas em mRNA que permitem a criação de células CAR-T in vivo.